Death Stranding transcurre en un mundo postapocalíptico en el que un evento conocido como "Death Stranding" fusionó el mundo de los vivos y el de los muertos. Esta fusión provocó 3 cosas. La primera son los Entes Varados (o EV), almas de los muertos atrapadas en el mundo de los vivos que intentan arrastrar a los humanos al más allá. La segunda es El Declive (o Cronolluvia), una lluvia que acelera el paso del tiempo de todo lo que toca. Este suceso meteorológico se debe a la gran densidad de quiralio (materia del más allá) en la atmósfera, y no se sabe exactamente por qué afecta de tal manera a la materia, pero se cree que se produce por la gran conexión con La Playa que poseen las zonas con Declive. La tercera y última cosa que apareció tras el Death Stranding son los Vacíos, unas explosiones de antimateria que suceden cuando un Ente Varado consume a un humano, haciendo que la materia de la persona y la antimateria del EV interactúen, y produciendo así los Vacíos.

En este mundo distópico, Sam Porter Bridges, un portador (personas que reparten suministros), deberá cruzar Estados Unidos de este a oeste para reconectar el país con la Red Quiral, un red que utiliza las Playas para enviar grandes cantidades de información al instante, y así poder evitar la extinción de la humanidad. Sin embargo, no será tan fácil. Sam tendrá que exponerse a los peligros del mundo, como los Entes Varados, El Declive o los Vacíos; pero, sobre todo, a los Homo Demens, un grupo terrorista que está en contra de la Red Quiral.